Un estudio liderado por SJD identifica nuevas dianas terapéuticas para el sarcoma de Ewing

Un equipo internacional liderado por el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), el Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu y el Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha identificado dos enzimas, KDM6A y KDM6B, que juegan un papel fundamental en el desarrollo del sarcoma de Ewing, uno de los sarcomas más agresivos en niños, adolescentes y jóvenes.

Sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing es un tumor maligno poco frecuente que se origina en los huesos y tejidos blandos que rodean el hueso, afectando sobre todo a niños y adolescentes. Se caracteriza por una elevada agresividad y, a pesar de los avances, el pronóstico sigue siendo limitado, especialmente en casos de recaída o metástasis, donde hay una necesidad urgente de nuevos tratamientos específicos.

El sarcoma de Ewing no es un cáncer causado por múltiples mutaciones como ocurre en muchos tumores de adultos. La causa principal es una alteración genética específica: una translocación cromosómica donde dos partes de cromosomas diferentes se unen de forma anómala y generan un gen de fusión llamado EWSR1::FLI1. Este gen produce una proteína "híbrida" que actúa como un interruptor defectuoso que activa o desactiva genes de forma descontrolada, desencadenando el crecimiento tumoral.

Como el sarcoma de Ewing presenta pocas mutaciones, es difícil encontrar fármacos dirigidos específicos. Por eso, la investigación actual se centra en entender mejor los mecanismos epigenéticos y moleculares, como el papel de las proteínas KDM6A y KDM6B, para poder desarrollar tratamientos más precisos y menos agresivos.

Desmetilasas KDM6A y KDM6B

El estudio KDM6 Demethylases Contribute to EWSR1::FLI1-Driven Oncogenic Reprogramming in Ewing Sarcoma, publicado en la revista Cancer Research, revela que estas enzimas actúan como colaboradoras esenciales de la proteína de fusión EWSR1::FLI1, el principal motor tumoral del sarcoma de Ewing. Los investigadores han comprobado que la inhibición de KDM6A y KDM6B reduce significativamente el crecimiento tumoral en modelos preclínicos, lo que apunta a su potencial como dianas terapéuticas.

"Nuestra investigación demuestra que estas enzimas, que modulan el epigenoma, son piezas clave en la activación del programa oncogénico y pueden convertirse en objetivos para futuros fármacos", explica la Dra. Sara Sánchez-Molina, investigadora principal del estudio en el IRSJD.

El equipo ha validado los resultados mediante modelos preclínicos en ratones, donde la inactivación de KDM6A o KDM6B provocó una reducción significativa del crecimiento tumoral y un aumento de la supervivencia. Además, el estudio destaca que el inhibidor epigenético GSK-J4 podría reproducir los efectos de la pérdida de KDM6B, reforzando su potencial terapéutico.

Para el Dr. Jaume Mora, director científico del Pediatric Cancer Center Barcelona, jefe de grupo de Sarcomas e Histiocitosis del IRSJD y coautor sénior, "este trabajo refuerza la apuesta por la investigación traslacional en oncología pediátrica, con el objetivo de desarrollar tratamientos más específicos y menos tóxicos para los niños y adolescentes afectados".

Impacto y colaboraciones

Esta investigación ha sido posible gracias a la colaboración del IRSJD con centros de investigación nacionales e internacionales, incluyendo el Centre de Regulació Genòmica (CRG), el IRB Barcelona y la Universitat de Lausanne.