Un estudi liderat per SJD identifica noves dianes terapèutiques per al sarcoma d’Ewing

Un equip internacional liderat per l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD),  el Pediatric Cancer Center Barcelona de l'Hospital Sant Joan de Déu i el Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha identificat dos enzims, KDM6A i KDM6B, que juguen un paper fonamental en el desenvolupament del sarcoma d'Ewing, un dels sarcomes més agressius en infants, adolescents i joves.

Sarcoma d'Ewing

El sarcoma d'Ewing és un tumor maligne poc freqüent que s'origina als ossos i teixits tous, i  que afecta principalment infants i adolescents. Es caracteritza per una elevada agressivitat i, malgrat els avenços, el pronòstic encara és limitat, especialment en casos de recaiguda o metàstasi, on hi ha una necessitat urgent de nous tractaments específics.

El sarcoma d'Ewing no és un càncer causat per mutacions múltiples com passa en molts tumors d'adults. La causa principal és una alteració genètica específica: una translocació cromosòmica on  dues parts de cromosomes diferents s'uneixen de manera anòmala i generen un gen de fusió anomenat EWSR1::FLI1. Aquest gen produeix una proteïna "híbrida" que actua com un interruptor defectuós que activa o apaga gens de manera descontrolada, desencadenant el creixement tumoral.

Com que el sarcoma d'Ewing presenta poques mutacions, és difícil trobar fàrmacs dirigits específics. Per això, la recerca actual es focalitza  en entendre millor els mecanismes epigenètics i moleculars, com el paper de les proteïnes KDM6A i KDM6B, per poder desenvolupar tractaments més precisos i menys agressius.

Demetilases KDM6A i KDM6B

L'estudi KDM6 Demethylases Contribute to EWSR1::FLI1-Driven Oncogenic Reprogramming in Ewing Sarcoma publicat a la revista Cancer Research, revela que aquests enzims actuen com a col·laboradors essencials de la proteïna de fusió EWSR1::FLI1, el principal motor tumoral del sarcoma d'Ewing. Els investigadors han comprovat que la inhibició de KDM6A i KDM6B redueix significativament el creixement tumoral en models preclínics, fet que apunta a la seva potencialitat com a dianes terapèutiques.

"La nostra recerca demostra que aquests enzims, que modulen l'epigenoma, són peces clau en l'activació del programa oncogènic i poden esdevenir objectius per a futurs fàrmacs", explica la Dra. Sara Sánchez-Molina, investigadora principal de l'estudi a l'IRSJD.

L'equip ha validat els resultats mitjançant models preclínics en ratolins, on la inactivació de KDM6A o KDM6B va provocar una reducció significativa del creixement tumoral i un augment de la supervivència. A més, l'estudi destaca que l'inhibidor epigenètic GSK-J4 podria reproduir els efectes de la pèrdua de KDM6B, reforçant el seu potencial terapèutic.

Per al Dr. Jaume Mora, director científic del Pediatric Cancer Center Barcelona, cap de grup de Sarcomes i Histiocitosis de l'IRSJD i coautor sènior, "aquest treball reforça l'aposta per la recerca translacional en oncologia pediàtrica, amb l'objectiu de desenvolupar tractaments més específics i menys tòxics per als infants i adolescents afectats".

Impacte i col·laboracions

Aquesta investigació ha estat possible gràcies a la col·laboració del IRSJD amb  centres de recerca nacionals i internacionals, incloent el Centre de Regulació Genòmica (CRG), l'IRB Barcelona i la Universitat de Lausanne.