Descifran los acontecimientos genéticos que podrían desencadenar una leucemia en pacientes de un trastorno genético raro

Dos investigaciones paralelas y complementarias del equipo del IDIBELL liderado por la Dra. Alessandra Giorgetti han conseguido recrear modelos de enfermedad de la deficiencia en GATA2, un trastorno genético raro que afecta a menos de 1 millón de personas en todo el mundo. Gracias a estos nuevos modelos desarrollados por el equipo de la Dra. Giorgetti, se tiene una idea más clara del proceso molecular por el cual las células madre hematopoyéticas de estos pacientes se vuelven cancerosas.

Los estudios revelan que la mutación inicial en GATA2, un gen esencial para la formación de células sanguíneas, promueve el envejecimiento prematuro de las células madre de la sangre y facilita que estas cometan y acumulen errores durante la división celular. Además, el equipo investigador describe la implicación de los acontecimientos genéticos que precipitan la leucemia mieloide aguda en pacientes con deficiencia de GATA2.

La investigación se ha llevado a cabo con la colaboración de investigadores del Institut Germans Trias i Pujol (IGTP), el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), el Institut de Recerca de l'Hospital del Mar y el Institut d'Investigació contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), entre otros, y se ha desarrollado gracias a los fondos de La Marató, EHA, ERAPerMed y el Ministerio Español de Ciencia.

El punto de partida: la mutación en GATA2, un gen clave en las células de la sangre

El primer estudio, publicado en Leukemia, se centró en investigar el efecto de la mutación de GATA2 en las células madre de la sangre. Para hacerlo, se generó un nuevo modelo celular, introduciendo la mutación en GATA2 mediante técnicas de edición genética avanzada (CRISPR-Cas), con el cual se comprobó que las células mutadas presentaban signos de envejecimiento en comparación con las células sanas.

"GATA2 es un gen crucial para que las células madre hematopoyéticas puedan mantener la producción normal de células sanguíneas. Cuando su función se altera, las células empiezan a fallar: pierden la capacidad de dividirse, cometen errores en el proceso y pierden la capacidad regenerativa. En otras palabras, su capacidad funcional se reduce, de manera similar a lo que sucede con células madre envejecidas", explica Damià Romero Moya, primer autor del estudio e investigador posdoctoral del IDIBELL.

La aceleración maligna: el impacto de las mutaciones secundarias

Ahora bien, la mutación de GATA2 por sí sola es insuficiente para llegar al desarrollo de una leucemia. Es un factor predisponente, pero hacen falta mutaciones secundarias para iniciar el progreso de la enfermedad y el salto hacia el síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia.

En este segundo estudio, el equipo introdujo en su modelo celular las mutaciones secundarias que se encuentran más frecuentemente en pacientes, sobre todo en dos genes (SETBP1 y ASXL1), para determinar su impacto exacto. "Las mutaciones en GATA2 preparan un terreno fértil para la inestabilidad genética, pero por sí solas no desencadenan el proceso canceroso. Definen un contexto en el que es más fácil que aparezcan mutaciones adicionales relacionadas con estadios premalignos, las cuales hemos detectado en los pacientes. La combinación de SETBP1 y ASXL1 actuaría de forma sinérgica, colapsando la producción de células sanguíneas sanas y potenciando la transformación leucémica", explica Joan Pera, primer autor del segundo estudio, publicado recientemente en Nature Communications, e investigador predoctoral en el IDIBELL.

Lo que concluye el equipo del IDIBELL es que la combinación de las tres mutaciones resulta en una afectación severa de la hematopoyesis y encamina la historia natural de la enfermedad hacia el precipicio de la leucemia. Entre todas tres mutaciones, el motor principal de la malignización parece ser SETBP1. Las alteraciones en este gen tienen un impacto dominante en el paisaje mutacional, modificando la estructura tridimensional del ADN y exponiéndolo a daños potenciales.

Buscar la cura más allá de los trasplantes de células madre

La deficiencia en GATA2 es un trastorno genético raro, presente desde el nacimiento, que puede tener una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde inmunodeficiencias hasta sordera y una alta probabilidad de desarrollar cánceres sanguíneos a lo largo de la vida. De hecho, se ha calculado que el 80% de individuos con este trastorno padecen síndrome mielodisplásico, un grupo de alteraciones sanguíneas de bajo potencial maligno que, aun así, en 1 de cada 3 casos pueden progresar a un cáncer de crecimiento rápido: la leucemia mieloide aguda.

"En los dos artículos que hemos publicado, se describe por primera vez un modelo para el estudio del síndrome de predisposición a neoplasias hematológicas pediátricas más frecuente, la deficiencia de GATA2. Además, se identifican posibles mecanismos implicados en la progresión hacia la leucemia asociados a este defecto genético. Estos avances abren nuevas vías para un seguimiento más preciso de los pacientes y para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas", explica el Dr. Albert Català, del Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

Los modelos celulares desarrollados en los laboratorios del IDIBELL, que representan fielmente las mutaciones que se han observado en pacientes pediátricos con este trastorno, no solo permiten estudiarlo en detalle, sino que se convierten en una plataforma sobre la cual testar distintos compuestos y fármacos que intenten recuperar la funcionalidad de las células madre afectadas. "Actualmente, la deficiencia de GATA2 es un trastorno que solo puede curarse con un trasplante de células madre. Con los nuevos modelos que hemos generado, esperamos poner a disposición de la comunidad científica una herramienta que ayude a desarrollar estrategias terapéuticas que permitan corregir la mutación original de forma más sencilla", apunta la Dra. Alessandra Giorgetti, directora de ambos estudios, jefa del grupo de investigación en Biologia de les cèl·lules mare hematopoètiques i leukemogènesi del IDIBELL y profesora de la UB.